Aktuelles › Influ­enza-Super­in­fek­tio­nen • Jenaer Chip zeigt Zell­bar­rie­ren-Zer­stö­rung durch Viren und Bak­te­rien

Infec­to­Gnostics-For­scher aus Jena haben ein neues Lun­gen­bläs­chen-Modell („Alveo­lus-on-a-Chip“) auf Basis mensch­li­cher Zel­len ent­wi­ckelt. Das künst­li­che Lun­gen­bläs­chen lie­fert Ergeb­nisse, die näher an der mensch­li­chen Situa­tion sind und bie­tet des­halb Vor­teile gegen­über Tier­ver­su­chen. Mit Hilfe des Alveo­len-Chips zeig­ten die For­scher, dass bei gleich­zei­ti­ger Infek­tion von Viren und Bak­te­rien – Influ­enza mit bak­te­ri­el­ler Super­in­fek­tion durch Sta­phy­lo­kok­ken – die schüt­zende innere Schicht von Blut­ge­fä­ßen (Endo­thel) geschä­digt wird. Auf diese Weise ver­brei­ten sich Erre­ger und ihre gif­ti­gen Stoff­wech­sel­pro­dukte schnel­ler in der Lunge und füh­ren zu teil­weise schwe­ren Lun­gen­ent­zün­dun­gen. Die Ergeb­nisse der Unter­su­chung wur­den im Fach­jour­nal „Bio­fa­b­ri­ca­tion“ ver­öf­fent­licht (doi: 10.1088/1758–5090/ab7073).

Tier­ver­su­che sind bei der Ent­wick­lung neuer Medi­ka­mente und Test­ver­fah­ren noch immer unver­zicht­bar, doch neben ethi­schen Beden­ken stellt sich zugleich stets die Frage, ob die Ergeb­nisse über­haupt auf den Men­schen über­trag­bar sind. Wie bei vie­len ande­ren kli­ni­schen Tests wer­den auch bei Lun­gen­ent­zün­dun­gen oft Mäuse oder Rat­ten als Ver­suchs­tiere genutzt, doch häu­fig spre­chen die Tiere völ­lig anders auf Erre­ger an. Das Jenaer Startup-Unter­neh­men Dynamic42 GmbH  hat des­halb in Koope­ra­tion mit wei­te­ren Infec­to­Gnostics-Part­nern – dem Cen­ter for Sep­sis Care and Con­trol  (CSCC), dem Leib­niz-Insti­tut für Natur­stoff-For­schung und Infek­ti­ons­bio­lo­gie – Hans-Knöll-Insti­tut  (HKI) dem Uni­ver­si­täts­kli­ni­kum Jena  (UKJ) sowie der Uni­ver­si­tät Jena  – ein künst­li­ches Modell eines Lun­gen­bläs­chens (Alveole) ent­wi­ckelt, das es ermög­licht, direkt mit mensch­li­chen Zel­len zu arbei­ten.

Zum Ein­satz kam das „Alveolus-on-a-Chip“-Modell nun erst­mals am UKJ in einer Unter­su­chung von Influ­enza-Infek­tio­nen, die mit einer zusätz­li­chen Infek­tion – eine soge­nannte Super­in­fek­tion – durch Bak­te­rien ein­her­ge­hen: „Wir wuss­ten bereits aus vor­he­ri­gen For­schungs­cam­pus-Pro­jek­ten, dass nicht nur die Influ­enza selbst, son­dern auch eine Ko-Infek­tion mit Bak­te­rien eine große Rolle bei schwe­ren Lun­gen­ent­zün­dun­gen spie­len. Mit dem neuen Modell konn­ten wir erst­mals gezielt eine sol­che Super­in­fek­tion mit mensch­li­chen Zell­ma­te­rial unter­su­chen“, erläu­tert Dr. Ste­fa­nie Deinhardt-Emmer, Arbeits­grup­pen­lei­te­rin am Insti­tut für Medi­zi­ni­sche Mikro­bio­lo­gie des UKJ.

Schä­den am Endo­thel: Künst­li­ches Lun­gen­bläs­chen zeigt, wie die Bar­rie­re­funk­tion ver­lo­ren geht

In dem In-vitro-Modell betrach­te­ten die For­scher die Aus­wir­kun­gen des Bak­te­ri­ums Sta­phy­lo­coc­cus aureus, da die zusätz­li­che Infek­tion mit die­sem Erre­ger eine häu­fige Aus­prä­gung einer Super­in­fek­tion bei Influ­enza dar­stellt, wie die Ärz­tin wei­ter erklärt: „Sta­phyl­ok­ken besie­deln auch bei vie­len gesun­den Men­schen den Nasen-Rachen-Raum – dar­un­ter auch die mul­ti­re­sis­ten­ten MRSA ‑Vari­an­ten. Erkrankt eine Per­son an einer Grippe kann das oft unbe­merkte, kolo­ni­sie­rende Bak­te­rium eine Lun­gen­ent­zün­dung aus­lö­sen oder ver­schlim­mern. Selbst für Pati­en­ten, die nicht zu Risi­ko­grup­pen zäh­len, ist so eine Ko-Infek­tion dann sehr schnell lebens­be­droh­lich.“

Um zu ver­ste­hen, wie genau die Ko-Infek­tion mit bak­te­ri­el­len Erre­gern wäh­rend einer Influ­enza abläuft, wur­den zunächst die Alveo­len-Modelle mit dem Influ­en­za­vi­rus infi­ziert, um anschlie­ßend die Fol­gen der Sekun­där­in­fek­tion zu ana­ly­sie­ren. Die Infec­to­Gnostics-For­scher wer­te­ten dazu mit bild­ge­ben­den Ver­fah­ren die Pro­zesse an den Blut­ge­fä­ßen im künst­li­chen Lun­gen­bläs­chen-Modell aus und stell­ten fest, dass bei Super­in­fek­tio­nen ein erheb­li­cher Scha­den am Endo­thel, der inne­ren Zell­schicht der Blut­ge­fäße, auf­tritt. Durch die kom­bi­nier­ten Ent­zün­dungs­re­ak­tio­nen auf beide Erre­ger wird diese Schicht durch­läs­sig und kann seine Bar­rie­re­funk­tion nicht mehr auf­recht­erhal­ten. Ins­be­son­dere toxi­sche Stoff­wech­sel­pro­dukte der Bak­te­rien als auch die Bak­te­rien selbst kön­nen sich so schnel­ler im mensch­li­chen Orga­nis­mus ver­brei­ten und ver­ur­sa­chen schlimme Krank­heits­ver­läufe mit aku­tem Lun­gen­ver­sa­gen.

Für das Ent­schlüs­seln einer der­art kom­ple­xen Wech­sel­wir­kung zwi­schen ver­schie­de­nen Krank­heits­er­re­gern und mensch­li­chem Wirt war es für die Wis­sen­schaft­ler ent­schei­dend, direkt mit mensch­li­chen Zel­len im Alveo­len-Modell statt im Tier­mo­dell zu arbei­ten. Ste­fa­nie Deinhardt-Emmer: „Mäuse kön­nen im Ver­hält­nis zu ihrer Kör­per­masse viel höhe­ren Las­ten an Infek­ti­ons­er­re­gern aus­ge­setzt wer­den, bevor über­haupt Sym­ptome auf­tre­ten. Die Infek­ti­ons­ver­läufe sind zudem sehr spe­zi­es­spe­zi­fisch, was die Über­trag­bar­keit der Ergeb­nisse auf den Men­schen wei­ter erschwert. Für uns war also schnell klar: Wir brauch­ten Tests mit mensch­li­chen Zel­len, um wirk­lich etwas über für Men­schen rele­vante Infek­ti­ons­ver­läufe zu erfah­ren.“

Poten­tial für Unter­su­chun­gen von SARS-CoV-2-Infek­tio­nen und für Medi­ka­men­ten­tes­tung

Das Lun­gen­bläs­chen-Modell lie­ferte dafür eine ein­fa­che, aber hoch­spe­zia­li­sierte Platt­form: Es besteht aus einem Bio­chip mit zwei Zell­kul­tur-Kam­mern, die durch eine poröse Mem­bran getrennt sind und über Mikro­ka­näle mit Nähr­me­dien ver­sorgt wer­den kön­nen. „Wir freuen uns, dass unser huma­nes Alveo­len-Modell bereits so viel­ver­spre­chende Ergeb­nisse gelie­fert hat und für ver­schie­denste Fra­ge­stel­lun­gen genutzt wer­den kann. Unter­su­chun­gen zum Infek­ti­ons­ver­hal­ten des SARS-CoV-2-Erre­gers schei­nen damit eben­falls mög­lich. Künf­tig wer­den wir zudem Wirk­stoff­tes­tun­gen in die­sem Modell vor­neh­men“, erläu­tert Knut Ren­nert, Geschäfts­füh­rer der Dynamic42 GmbH. Das Unter­neh­men arbei­tet auch an wei­te­ren Organ­mo­del­len, wie Leber und Darm und strebt zudem eine Auto­ma­ti­sie­rung des der­zeit noch arbeits­auf­wen­di­gen Auf­baus an.

Die gemein­same Publi­ka­tion der Infec­to­Gnostics-Part­ner wurde im Februar als „Paper of the Month“ von der Deut­schen Gesell­schaft für Hygiene und Mikro­bio­lo­gie (DGHM) aus­ge­zeich­net und ist als „Open Access“-Artikel kos­ten­los online ver­füg­bar:
S. Deinhardt-Emmer et al., Co-infec­tion with Sta­phy­lo­coc­cus aureus after pri­mary influ­enza virus infec­tion leads to damage of the endo­the­lium in a human alveo­lus-on-a-chip model, Bio­fa­b­ri­ca­tion. 2020 Feb 19; 12(2):025012. doi: 10.1088/1758–5090/ab7073.

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BU/Quellangabe für Foto: Alveo­lus-on-a-Chip: Mit dem künst­li­chen Lun­gen­bläs­chen-Modell unter­such­ten Infec­to­Gnostics-For­scher Super­in­fek­tio­nen bei Influ­enza (Foto: InfectoGnostics/Fotostudio Eben­bild)